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走进分子看影像(A)
王骏
当代医学影像在反映人体解剖结构方面已成为临床医师的“眼睛”，推动了整个医学事业的发展。然而，人体的疾病是从细胞、分子开始，待发展到器官的改变已几乎进入中晚期，不利于疾病的早诊断、早治疗。为此，作为医学影像必须从形态学诊断进入到分子及功能水平，也只有这样才能保证医学的可持续性发展。值此，南京军区南京总医院举办“国际医学影像研讨会暨第二届分子及功能影像学习班”之际，特邀了美国南加州大学医学院放射科主任Grant教授、神经放射主任Zee教授等一批在分子、功能成像方面具有卓越成就的国际著名专家展示了这方面的丰硕成果。
分子影像学的产生
随着分子生物学研究的飞速发展，尤其是基因组学、蛋白质组学及其相关技术的进展，迫切需要某种手段来监测其研究对象在生物活体内的过程，于是，以细胞、基因或分子及其传递途径为成像对象的分子影像学（molecular imaging）应运而生。医学影像学历经百年，终于从以解剖结构为成像基础的传统医学影像学发展到了建立在以细胞/分子结构和功能为成像基础的分子影像学时代，这代表了医学影像学的未来，将对现代和未来医学模式产生革命性的影响。
分子影像学的社会需求
随着现代社会的发展，危害人类健康的疾病谱发生了变化，心血管疾病、脑血管疾病、肿瘤和其他慢性疾病成为夺取人们生命的主要威胁。现代医学事业急需更多、更好的现代诊疗技术进入科研和临床，以解决这些慢性疾病的早期诊断、综合治疗和康复随访。
然而，美国国立癌症研究所对2304种化合物进行筛选，结果表明：在细胞水平56%的化合物有抗肿瘤活性，而在体只有4%，从而明确细胞水平的研究不等于在体水平研究。加之传统的研究方法需要用大量小鼠进行试验，不能观测连续动态特性；而分子影像技术可以在分子水平上实现生物有机体生理、病理变化的实时、无创、动态、连续在体成像。系统生物学的研究要求在活体动物内实时监测各种基因、蛋白质功能以及之间的相互作用，这就需要研究手段的创新。为此，在体研究是当前生命科学研究的发展方向。
就分子影像技术诊断市场而言，预计到2013年，市场规模将达每年至少300亿美元。分析家估计仅用于识别基因表现图谱的微阵列技术（芯片、其他消耗品和仪器）市场在最近5年内就将增长到10多亿美元。而21世纪的重大课题为人类健康问题，这在我国《国家中长期科学和技术发展规划纲要》中提出：“重大疾病防治水平显著提高”作为我国未来15年要实现的若干重要目标之一。重大疾病的早期预防、早期诊断和早期治疗成为关系到人口健康和人民生活质量的重大科学问题。
分子影像学的概念
1999年美国哈佛大学Weissleder等提出了分子影像学的概念：应用影像学方法，对活体状态下的生物过程进行细胞和分子水平的定性和定量研究。其特点是：分子影像技术可以在分子细胞水平上实现生物有机体生理、病理变化的实时、无创、动态在体成像。分子影像应用于：研究特定基因功能、生物体生长发育、疾病发生、发展和药物作用及动力学变化等提供信息获取和分析处理的有效新手段。分子影像技术被美国医学会评为未来最具有发展潜力的10个医学科学前沿领域之一，是21世纪的医学影像学。
由此可见，分子影像学是“在活体内对靶向分子和生物过程进行非侵害、定量、可重复的成像”，其成像的基本手段为核医学成像技术、光学成像技术、磁共振成像技术和超声成像技术。成像的基本方法是通过具有分子特异性的显像物质即分子显像探针，以受体、离子通道、酶、抗原及特异结合蛋白、核酸等为研究对象进行成像。分子成像的关键技术是分子探针的合成。
分子影像学的作用
分子影像学能够无创/微创、可重复提供在体/定量/实时/可视化分子/基因信息，甚至多分子相互作用信息。这些独特、真实的个体信息，正是个体化医疗的前提。分子影像学不仅是基础研究中具有诸多优势的重要技术手段，而且将成为基础研究成果转化到临床应用的重要桥梁，在这场医学革命与未来医学实践中发挥着纽带作用。另外，随着多功能纳米材料的进展，分子影像学必将进一步模糊诊断与治疗的界限。分子影像学的进展与靶向治疗学（targeting therapeutics）相辅相成；分子影像学可以解决靶向治疗面临的诸多关键问题，如：在分子水平实时评价治疗效果。分子影像学在药物开发全程中也具有明显而巨大的优势。分子影像学必将成为预防疾病与优化临床医学干预决策的又1座灯塔，在个体化医学模式中起主导作用。
分子影像学研究的途径
目前，常用的分子显像策略包括：直接显像，间接显像，以及标志物显像（biomarker imaging）。除了间接显像（目前常用方法为报告基因成像），分子特异性探针构建与表征是分子影像学研究的核心内容。在实际研究工作中，成像对象--“靶”的选择尤其重要。由于靶向探针的构建与生物学特性研究耗费巨大，“靶”的选择可能决定研究最终科研成果与临床应用价值，需要慎之又慎。根据基础医学研究成果，考察“靶”的生物学功能，尤其在病理过程中的作用，是选择合适成像“靶”的依据。一般的选择标准：该“靶” 与某种疾病发生、发展、转移紧密有关；或者其变化过程反应治疗效果。比如：血管生成中的整和素αvβ3，上皮细胞上的粘蛋白-1（mucin-1），细胞凋亡过程中的磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）以及多药耐药相关蛋白（multidrug resistanceMDR1 P-glycoprotein, Pgp）等等，均是理想的靶标。另外，选择成像靶标还需要考虑其位置（细胞膜上或者细胞膜内；血脑屏障内外等）与表达量。针对不同部位的分子靶标，宜采取合适的探针构建策略。比如，在分子探针中增加跨膜肽/转染剂等以促进探针向膜内转移；采用腐胺（putrescine）的探针有利于通过血脑屏障等。
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